Síndrome da Fadiga Crônica: Disfunção do Eixo HPA e Novas Estratégias Terapêuticas

EXISTE FADIGA ADRENAL ?

_______________________________________________________________________

Os estudos neuroendócrinos são parte de uma série de estudos para testar as hipóteses de que:

1) A atividade do eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal pode estar reduzida na fadiga crônica

O estudo avaliou o funcionamento do eixo hipotálamo–hipófise–adrenal (HHA) em pacientes com Síndrome da Fadiga Crônica (SFC), comparando-os a indivíduos saudáveis.

Desenho do estudo

• 37 pacientes com SFC, sem uso de medicação e sem transtornos psiquiátricos
• 28 controles saudáveis

Testes realizados:

• Estímulo com CRH humano (avaliação hipofisária)
• Teste de estresse por insulina (avaliação hipotalâmica)
• Teste com d-fenfluramina
• Dosagem de cortisol livre urinário de 24 horas

Resultados

• Todos os pacientes apresentaram alteração nos testes centrais (hipofisário e/ou hipotalâmico).
• O cortisol livre urinário de 24h foi significativamente menor nos pacientes com SFC.
• Apesar disso, as respostas de ACTH aos estímulos centrais estavam preservadas.

Interpretação

Os achados indicam que a resposta central do eixo HHA (hipotálamo e hipófise) está funcionalmente intacta na SFC, não sustentando a hipótese de redução primária da atividade central ou secreção anormal de CRH.

O hipocortisolismo observado parece estar relacionado a uma redução do débito adrenal, sugerindo que a disfunção pode ocorrer predominantemente no nível da glândula adrenal.

Esse raciocínio levou alguns autores a utilizarem o termo “fadiga adrenal”, embora esse conceito não seja formalmente reconhecido como diagnóstico endocrinológico estabelecido.

Em síntese, trata-se de um quadro de hipocortisolismo leve, possivelmente secundário a alteração periférica adrenal, e não a falha central do eixo HHA.

____________________________________________________________________________________

2) Baixas doses de hidrocortisona podem melhorar os sintomas.

Estudo clínico randomizado, duplo-cego, cruzado e controlado por placebo avaliou 32 pacientes com Síndrome da Fadiga Crônica tratados com hidrocortisona em baixa dose por 28 dias, comparada a placebo por igual período.

Foram analisados:

• Cortisol urinário de 24 horas
• Cortisol basal às 9h
• Respostas de ACTH e cortisol ao CRH humano
• Teste de estresse com insulina

Resultados

• O cortisol urinário de 24h foi maior durante o uso da hidrocortisona.
• Não houve diferença significativa no cortisol basal matinal.
• As respostas de ACTH e cortisol aos testes dinâmicos não diferiram de forma global entre hidrocortisona e placebo.

Conclusão

Em parte dos pacientes, a melhora da fadiga foi associada à reversão da resposta previamente reduzida do cortisol ao CRH humano, sugerindo possível modulação funcional do eixo hipotálamo–hipófise–adrenal com a terapia em baixa dose.

_____________________________________________________________________________________________

3) Hidrocortisona em baixa dose para o tratamento da síndrome da fadiga crônica: um ensaio clínico randomizado controlado

O estudo publicado no JAMA avaliou se o uso de hidrocortisona em baixa dose poderia melhorar os sintomas da Síndrome da Fadiga Crônica (SFC), considerando que parte desses pacientes apresenta discreta disfunção do eixo hipotálamo–hipófise–adrenal.

Desenho do estudo

• Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
• Modelo cruzado (crossover)
• 32 pacientes com diagnóstico de SFC
• 28 dias com hidrocortisona em baixa dose e 28 dias com placebo
• Foram avaliados sintomas clínicos e parâmetros hormonais, incluindo cortisol urinário de 24 horas, cortisol basal e resposta ao CRH e ao teste de estresse com insulina.

Resultados

• Houve melhora modesta da fadiga em parte dos pacientes durante o uso de hidrocortisona.
• Observou-se aumento do cortisol urinário de 24h com a medicação.
• Não houve diferenças significativas no cortisol basal matinal nem nas respostas de ACTH e cortisol aos testes dinâmicos, de forma global.
• Alguns pacientes apresentaram reversão parcial da resposta reduzida do eixo HPA.

Conclusão

• A hidrocortisona em baixa dose pode proporcionar benefício sintomático em subgrupos de pacientes com SFC, possivelmente ao modular disfunções sutis do eixo HPA.
• Entretanto, o efeito foi limitado e o uso prolongado pode levar à supressão adrenal, o que restringe sua aplicação como terapia rotineira. Estudos posteriores não sustentaram seu uso como tratamento padrão para a síndrome.

____________________________________________________________________________

Tratamento da Síndrome de Fadiga Crônica e Fibromialgia com D-Ribose – 0Um estudo aberto, multicêntrico

A Síndrome da Fadiga Crônica (SFC) e a Fibromialgia (FM) são condições debilitantes, que acometem aproximadamente 2 a 4% da população e compartilham, entre outros mecanismos, possível comprometimento do metabolismo energético celular.

Considerando que a D-ribose participa da síntese de ATP e já havia demonstrado potencial benefício clínico em estudos anteriores, pesquisadores dos Estados Unidos avaliaram seu impacto em pacientes com SFC e FM.

Desenho do estudo:

• Estudo aberto, multicêntrico
• 53 clínicas nos EUA
• 257 pacientes com diagnóstico de SFC e/ou FM
• D-ribose (5 g, três vezes ao dia) por 3 semanas
• Avaliações por escala analógica visual (energia, sono, função cognitiva, dor e bem-estar geral)
• Dos participantes iniciais, 203 completaram o protocolo.

Resultados
O uso de D-ribose foi associado a melhora estatisticamente significativa (p < 0,0001) e clinicamente relevante em todos os parâmetros avaliados:

• Energia: ↑ 61,3%
• Bem-estar geral: ↑ 37%
• Sono: ↑ 29,3%
• Clareza mental: ↑ 30%
• Dor: ↓ 15,6%
• As melhorias iniciaram já na primeira semana e se intensificaram até a terceira semana. O suplemento foi bem tolerado.

Conclusão
Neste estudo multicêntrico aberto, a D-ribose esteve associada a melhora significativa de energia, sono, cognição, bem-estar e dor em pacientes com Síndrome da Fadiga Crônica e Fibromialgia.

Vale destacar que, por se tratar de estudo aberto (sem grupo placebo), os resultados são sugestivos, porém não definitivos, sendo desejáveis ensaios clínicos randomizados controlados para confirmação dos achados.

______________________________________________________________________________________

A suplementação com ubiquinol-10 (conzima q10) melhora a função nervosa autonômica e a função cognitiva na síndrome da fadiga crônica.

O objetivo de um estudo realizado por pesquisadores japoneses e publicado em 2016 foi avaliar o benefício da suplementação oral de coenzima Q10 em pacientes com SFC usando um estudo aberto e um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo

Vinte pacientes com SFC foram selecionados aleatoriamente para um estudo aberto de 8 semanas COENZIMA Q10 ,

Tanto os pacientes quanto os médicos atendentes conheciam o tratamento.

No outro estudo, quarenta e três pacientes com SFC foram aleatoriamente designados para receber tanto COENZIMA Q10 (150 mg / dia) quanto placebo todos os dias durante 12 semanas.

Os pacientes e os médicos atendentes não conheciam o tratamento que cada paciente iria receber e um total de 31 pacientes (N = 17 no grupo ubiquinol-10 e 14 no grupo placebo) completaram o estudo.

Os efeitos benéficos do COENZIMA Q10 foram observados no estudo aberto realizado antes do RCT. Os resultados do RCT indicam que a suplementação com ubiquinol-10 por 12 semanas é eficaz para melhorar vários sintomas de SFC.

__________________________________________________________________________________

O metilfenidato reduz os sintomas da síndrome da fadiga crônica?

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e cruzado foi conduzido com 60 pacientes que preenchiam os critérios de 1994 dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) para síndrome da fadiga crônica e apresentavam dificuldades de concentração.  al universitário.

Os pacientes foram randomizados para receber tratameem um hospitnto com metilfenidato (2 x 10 mg/dia) por 4 semanas, seguido de 4 semanas de tratamento com placebo, ou 4 semanas de tratamento com placebo, seguidas de tratamento com metilfenidato.

A fadiga e a concentração foram avaliadas por meio da Escala de Força Individual (CIS) e da Escala Visual Analógica (EVA).

O metilfenidato, na dose de 2 x 10 mg/dia, é significativamente mais eficaz do que o placebo no alívio da fadiga e dos distúrbios de concentração em uma minoria de pacientes com síndrome da fadiga crônica. Estudos adicionais são necessários para investigar os efeitos a longo prazo desse tratamento.

_____________________________________________________________________

REFERÊNCIAS

Cleare AJ, Heap E, Malhi GS, Wessely S, O’Keane V, Miell J. Low-dose hydrocortisone in chronic fatigue syndrome: a randomised crossover trial. Lancet. 1999 Feb 6;353(9151):455-8. doi: 10.1016/S0140-6736(98)04074-4. PMID: 9989716.

Hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysfunction in chronic fatigue syndrome, and the effects of low-dose hydrocortisone therapy. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 86, No. 8 3545-3554, 2001

NIJHOF, Sanne L.; RUTTEN, Juliette M. T. M.; UITERWAAL, Cuno S. P. M.; BLEIJENBERG, Gijs; KIMPEN, Jan L. L.; VAN DE PUTTE, Elise M.
The role of hypocortisolism in chronic fatigue syndrome. Psychoneuroendocrinology, v. 42, p. 199–206, 2014.TEITELBAUM, Jacob E.; JOHNSON, Carol; ST CYR, Jonathan. Treatment of chronic fatigue syndrome and fibromyalgia with D-ribose: an open-label, multicenter study. The Open Pain Journal, v. 5, p. 32–38, 2006.

MIYAMAE, Takako; SEKI, Masaki; NAGA, Takahiro; et al.Ubiquinol-10 supplementation improves autonomic nervous function and cognitive function in chronic fatigue syndrome. BioFactors, v. 42, n. 4, p. 431–440, 2016.
Disponível em: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/biof.1293/abstract.