![\"\"](\"https:\/\/www.robertofrancodoamaral.com.br\/blog\/wp-content\/uploads\/2017\/11\/p1ac02da1o135n1kkv1teqv6k1m933-300x173.jpg\")
<\/p>\n<\/p>\n
Neste post abordaremos um artigo de revis\u00e3o bem robusto, publicado na Aging Cell (Aging Cell 14, pp 497\u2013510) em 2015 sobre as atuais e futuras interven\u00e7\u00f5es para desacelerar o envelhecimento nos seres humanos e retardar as doen\u00e7as associadas.<\/strong><\/span><\/p>\n Embora a expectativa m\u00e9dia de vida tenha aumentado muito nos \u00faltimos 100 anos, ela n\u00e3o tem sido acompanhada por um aumento equivalente na expectativa de vida saud\u00e1vel, denominado healthspan (de acordo com Hung e colaboradores, 2011). Pesquisas relacionadas com a extens\u00e3o da longevidade t\u00eam sido tradicionalmente vistas com ceticismo e com a preocupa\u00e7\u00e3o de que isso poderia levar a um aumento no tamanho da popula\u00e7\u00e3o idosa e da preval\u00eancia de doen\u00e7as associadas ao envelhecimento. No entanto, estudos em uma ampla gama de organismos demonstraram que o aumento da extens\u00e3o de tempo de vida \u00e9 acompanhado por morbidade reduzida ou retardada na maior parte dos casos.<\/p>\n Os dados de estudos experimentais em invertebrados e roedores t\u00eam demonstrado consistentemente que tanto a restri\u00e7\u00e3o diet\u00e9tica (DR) cr\u00f4nica quanto as muta\u00e7\u00f5es em vias de sinaliza\u00e7\u00e3o de nutri\u00e7\u00e3o e crescimento podem estender a longevidade de 30 a 50%. Essas interven\u00e7\u00f5es podem tamb\u00e9m diminuir a preval\u00eancia da perda de fun\u00e7\u00e3o e doen\u00e7as m\u00faltiplas relacionada com a idade, incluindo tumores, doen\u00e7as cardiovasculares, e neurodegenera\u00e7\u00e3o. A restri\u00e7\u00e3o cr\u00f4nica diet\u00e9tica protege contra diabetes, c\u00e2ncer, doen\u00e7as cardiovasculares, sarcopenia e neurodegenera\u00e7\u00e3o de certas regi\u00f5es do c\u00e9rebro em macacos Rhesus, tamb\u00e9m prolongando a vida dos sujeitos experimentais.<\/p>\n Nos seres humanos, a DR de longo prazo causa v\u00e1rias mudan\u00e7as metab\u00f3licas e moleculares que protegem contra patologias relacionadas \u00e0 idade, incluindo altera\u00e7\u00f5es nos marcadores para diabetes tipo 2, hipertens\u00e3o, doen\u00e7as cardiovasculares, c\u00e2ncer e dem\u00eancia. No entanto, a dura\u00e7\u00e3o e a intensidade do regime de DR que s\u00e3o necess\u00e1rias para otimizar os benef\u00edcios n\u00e3o s\u00e3o vi\u00e1veis para a maioria das pessoas e s\u00e3o suscept\u00edveis de serem associadas a efeitos secund\u00e1rios indesej\u00e1veis. Desta forma, tornam-se necess\u00e1rias interven\u00e7\u00f5es diet\u00e9ticas menos dr\u00e1sticas e drogas que visem as vias nutriente-resposta e imitem os efeitos da DR, mas que sejam pr\u00e1ticas, realistas e seguras.<\/p>\n Pensando nisto, um Workshop intitulado “Interven\u00e7\u00f5es para retardar o envelhecimento nos seres humanos: Estamos prontos?\u201d foi realizado em Erice na It\u00e1lia, em 2013, com o prop\u00f3sito de reunir os principais especialistas na biologia e gen\u00e9tica do envelhecimento e assim obter um consenso relacionado com o desenvolvimento de interven\u00e7\u00f5es seguras, para desacelerar o envelhecimento e aumentar a expectativa de vida saud\u00e1vel nos seres humanos. Apesar de n\u00e3o terem chegado a um consenso sobre todas as interven\u00e7\u00f5es, os especialistas selecionaram as estrat\u00e9gias que julgaram mais promissoras e que poderiam ser testadas em seres humanos por atuarem positivamente sobre a expectativa de vida saud\u00e1vel. Foram elas:<\/p>\n (i) interven\u00e7\u00f5es diet\u00e9ticas imitando restri\u00e7\u00e3o cr\u00f4nica da dieta (dietas que imitam jejum intermitente, restri\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas, etc.);<\/p>\n (ii) f\u00e1rmacos inibidores do eixo do horm\u00f4nio do crescimento \/ IGF-I;<\/p>\n (iii) f\u00e1rmacos inibidores da via mTOR-S6K; ou<\/p>\n (iv) f\u00e1rmacos ativadores da AMPK ou sirtu\u00ednas espec\u00edficas.<\/p>\n (v) inibi\u00e7\u00e3o farmacol\u00f3gica da inflama\u00e7\u00e3o<\/p>\n (vi) uso cr\u00f4nico de metformina<\/p>\n Estas escolhas foram baseadas, em parte, em evid\u00eancias consistentes sobre os efeitos pr\u00f3-longevidade e capacidade dessas interven\u00e7\u00f5es em prevenir ou retardar o aparecimento de m\u00faltiplas doen\u00e7as relacionadas com a idade. Tamb\u00e9m demonstraram melhorar a expectativa de vida saud\u00e1vel em modelos de organismos simples e roedores e seu potencial de seguran\u00e7a e efic\u00e1cia em estender expectativa de vida saud\u00e1vel humana.<\/p>\n Houve tamb\u00e9m um consenso geral entre os especialistas sobre os seguintes pontos:<\/p>\n (i) o envelhecimento pode ser desacelerado por muitas interven\u00e7\u00f5es;<\/p>\n (ii) a desacelera\u00e7\u00e3o do envelhecimento normalmente atrasa ou evita uma s\u00e9rie de doen\u00e7as cr\u00f4nicas da velhice;<\/p>\n (iii) interven\u00e7\u00f5es diet\u00e9ticas, nutrac\u00eauticas, e farmacol\u00f3gicas que podem ser consideradas para a interven\u00e7\u00e3o humana foram identificadas. Alvos potenciais adicionais continuam a emergir conforme as pesquisas progridem; e<\/p>\n (iv) \u00e9 necess\u00e1rio proceder com cautela para testar essas interven\u00e7\u00f5es em seres humanos.<\/p>\n A seguir, apresentamos os principais pontos relacionados a cada uma das promissoras estrat\u00e9gias:<\/p>\n Biomarcadores para avaliar a efic\u00e1cia das interven\u00e7\u00f5es<\/strong><\/span><\/p>\n O \u00eaxito no desenvolvimento e implementa\u00e7\u00e3o de interven\u00e7\u00f5es para promover o aumento da expectativa de vida saud\u00e1vel vai exigir o uso de biomarcadores do envelhecimento, definidos aqui como caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas que podem ser objetivamente medidas e avaliadas como indicadores de processos normais e patog\u00eanicos relacionados com a idade. Atualmente biomarcadores s\u00e3o alvos de estudos de medicina translacional, onde as t\u00e9cnicas da prote\u00f4mica e da gen\u00f4mica s\u00e3o utilizadas com o prop\u00f3sito de encontrar novos biomarcadores espec\u00edficos para cada disfun\u00e7\u00e3o. Biomarcadores s\u00e3o a chave para o desenvolvimento, teste e implementa\u00e7\u00e3o de interven\u00e7\u00f5es no envelhecimento por causa da grande dificuldade em realizar testes cl\u00ednicos. Existem tr\u00eas categorias distintas de biomarcadores:<\/p>\n 1-Biomarcadores de mecanismos cr\u00edticos pr\u00f3-envelhecimento<\/strong>: Estes biomarcadores s\u00e3o necess\u00e1rios para definir os par\u00e2metros dos processos considerados cr\u00edticos para o envelhecimento humano saud\u00e1vel que devem ser alvo de interven\u00e7\u00f5es.<\/p>\n 2- Biomarcadores associados<\/strong>: Para cada uma das interven\u00e7\u00f5es experimentais considerada promissora o suficiente para testes limitados em seres humanos, \u00e9 necess\u00e1rio que sejam desenvolvidos biomarcadores que sejam capazes de identificar indiv\u00edduos que se beneficiariam do tratamento e ajudar a compreender e avaliar o(s) alvo(s) molecular(es) do agente estudado. A elevada taxa de insucesso de novas terapias testadas em desenvolvimento cl\u00ednico acentua a import\u00e2ncia cr\u00edtica de descobrir biomarcadores que possam prever a efic\u00e1cia da interven\u00e7\u00e3o.<\/p>\n 3- Biomarcadores de seguran\u00e7a<\/strong>: O desenvolvimento de 30% de novos candidatos a f\u00e1rmacos \u00e9 interrompido devido a toxicidade inesperada e outros efeitos colaterais adversos em estudos cl\u00ednicos. Isto \u00e9 especialmente relevante para as interven\u00e7\u00f5es em envelhecimento, que n\u00e3o podem ser facilmente testadas em ensaios cl\u00ednicos e precisam de ser aplicado ao longo de per\u00edodos de tempo prolongados. Por conseguinte, maior \u00eanfase deve ser colocada sobre o desenvolvimento e utiliza\u00e7\u00e3o de biomarcadores de seguran\u00e7a nos estudos de interven\u00e7\u00f5es no envelhecimento. Biomarcadores associados e de seguran\u00e7a n\u00e3o s\u00e3o espec\u00edficos para o envelhecimento ou doen\u00e7as relacionadas com a idade. O desafio para o campo \u00e9 desenvolver um painel de biomarcadores do envelhecimento que possam ser utilizados em ensaios cl\u00ednicos.<\/p>\n Interven\u00e7\u00f5es diet\u00e9ticas que imitam a restri\u00e7\u00e3o cal\u00f3rica (DR)<\/strong><\/span><\/p>\n Jejum intermitente e prolongado<\/strong><\/p>\n O jejum \u00e9 a mais extrema das interven\u00e7\u00f5es DR porque exige a elimina\u00e7\u00e3o completa de nutrientes.<\/p>\n A forma mais bem caracterizada de jejum, avaliados em estudos com roedores e humanos, \u00e9 o jejum intermitente (IF) ou jejum em dias alternados (ADF), que envolve a alimenta\u00e7\u00e3o em dias alternados durante longos per\u00edodos de tempo.<\/p>\n O jejum prolongado\u00a0 em que a \u00e1gua, mas n\u00e3o a comida \u00e9 consumida durante dois ou mais dias consecutivos, tamb\u00e9m \u00e9 uma interven\u00e7\u00e3o cada vez mais bem investigada, particularmente, em modelos de roedores e de eucariotos inferiores.<\/p>\n Diferentes tipos de PF ou IF t\u00eam demonstrado estender o tempo de vida de bact\u00e9rias, vermes e roedores. Em modelos de camundongos, o jejum ajuda a prevenir ou retardar a progress\u00e3o do enfarte do mioc\u00e1rdio, diabetes, acidente vascular cerebral, doen\u00e7a de Alzheimer, e doen\u00e7a de Parkinson.<\/p>\n Da mesma forma, o jejum protege camundongos contra os efeitos adversos da quimioterapia e da toxicidade mediada por isquemia\/reperfus\u00e3o, bem como a progress\u00e3o do c\u00e2ncer e promove regenera\u00e7\u00e3o dependente de c\u00e9lulas-tronco e rejuvenescimento do sistema imunol\u00f3gico em animais idosos.<\/p>\n Os efeitos da IF na sa\u00fade dos seres humanos t\u00eam sido investigados mais amplamente do que os de PF. Por exemplo, 3 semanas de jejum em dias alternados, reduz o peso corporal, gordura corporal, e concentra\u00e7\u00f5es de insulina no plasma em homens e mulheres, enquanto que uma dieta de 500-600 calorias em 2 de 7 dias por semana induz a perda de gordura abdominal, melhora a sensibilidade insulina, e reduz a press\u00e3o sangu\u00ednea. PF e IF t\u00eam poucos efeitos adversos, mas sua pr\u00e1tica pode ser perigosa para os indiv\u00edduos de IMC muito baixo, aqueles que s\u00e3o fr\u00e1geis e idosos, e os pacientes com diabetes que recebem insulina ou medica\u00e7\u00e3o insulina-like. Assim, a falta de supervis\u00e3o m\u00e9dica em indiv\u00edduos submetidos a IF ou PF pode resultar em efeitos adversos graves.<\/p>\n Restri\u00e7\u00e3o de prote\u00edna ou limita\u00e7\u00e3o seletiva de amino\u00e1cidos<\/strong><\/p>\n Os benef\u00edcios atribu\u00eddos \u00e0 ingest\u00e3o reduzida de calorias podem ser devidos, em parte, \u00e0 restri\u00e7\u00e3o concomitante de prote\u00ednas ou de amino\u00e1cidos essenciais individuais. Restri\u00e7\u00e3o de calorias sob a forma de prote\u00ednas contribui para os benef\u00edcios da DR na longevidade dos animais.<\/p>\n Restri\u00e7\u00e3o dos amino\u00e1cidos essenciais individuais, incluindo metionina e triptofano, tamb\u00e9m pode aumentar a longevidade.<\/p>\n O principal fator que controla o benef\u00edcio de longevidade da restri\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas em v\u00e1rias esp\u00e9cies \u00e9 a propor\u00e7\u00e3o entre a prote\u00edna e outros macronutrientes como fontes de calorias (carboidratos, gorduras), que pode afetar o envelhecimento, em parte, atrav\u00e9s da regula\u00e7\u00e3o da sinaliza\u00e7\u00e3o mTORC1. Benef\u00edcios de priva\u00e7\u00e3o de prote\u00edna de curto prazo tamb\u00e9m incluem prote\u00e7\u00e3o contra hiperplasia da t\u00fanica \u00edntima (o espessamento da t\u00fanica \u00edntima de um vaso sangu\u00edneo).<\/p>\n Do mesmo modo, o ciclo de priva\u00e7\u00e3o de prote\u00edna com dura\u00e7\u00e3o de 1 semana, seguido de uma semana de acesso a uma dieta completa ad libitum, proteje contra a fosforila\u00e7\u00e3o da prote\u00edna tau em modelo experimental da doen\u00e7a de Alzheimer em camundongos.<\/p>\n Interven\u00e7\u00f5es farmacol\u00f3gicas que imitam a restri\u00e7\u00e3o cal\u00f3rica<\/strong><\/span><\/p>\n Inibidores da via mTOR<\/strong><\/p>\n A via de sinaliza\u00e7\u00e3o intracelular mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) est\u00e1 sendo associada ao tempo e qualidade de vida em v\u00e1rios dos principais organismos e esp\u00e9cies modelo. Por exemplo, redu\u00e7\u00e3o da sinaliza\u00e7\u00e3o mTOR o atrav\u00e9s de interven\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas ou farmacol\u00f3gicas leva \u00e0 extens\u00e3o do tempo de vida em leveduras, vermes, moscas e camundongos. Atualmente est\u00e3o sendo realizados estudos em primatas e em seres humanos. Assim, a sinaliza\u00e7\u00e3o mTOR \u00e9 uma grande candidata para interven\u00e7\u00f5es espec\u00edficas. Muitas das interven\u00e7\u00f5es que estendem a vida \u00fatil em organismos modelo t\u00eam o efeito de reduzir a sinaliza\u00e7\u00e3o da enzima mTOR quinase (mTORC1). Estas incluem restri\u00e7\u00e3o diet\u00e9tica de prote\u00ednas e calorias e redu\u00e7\u00e3o da sinaliza\u00e7\u00e3o de insulina\/IGF, bem como a ativa\u00e7\u00e3o da AMP quinase e possivelmente de sirtu\u00ednas, levantando a necessidade de saber se os benef\u00edcios destas interven\u00e7\u00f5es s\u00e3o, pelo menos em parte, dependentes de seus efeitos sobre a mTORC1. Um aspecto atrativo em considerar mTOR como um alvo para interven\u00e7\u00e3o antienvelhecimento \u00e9 a disponibilidade da rapamicina, um agente farmacol\u00f3gico que \u00e9 um inibidor espec\u00edfico de mTOR, e que tem demonstrado prolongar a vida \u00fatil de camundongos em at\u00e9 30% das f\u00eameas e em menor grau nos machos. Atualmente, v\u00e1rios ensaios com rapamicina est\u00e3o em curso em popula\u00e7\u00f5es idosas saud\u00e1veis, que ajudar\u00e3o a avaliar a import\u00e2ncia da mTOR no envelhecimento humano e determinar se mTOR deve ser considerada um alvo para interven\u00e7\u00f5es para estender a expectativa de vida saud\u00e1vel. Em resumo, os estudos em curso para abordar o papel da via mTOR no envelhecimento e para determinar se ela \u00e9 um alvo importante nas interven\u00e7\u00f5es que visam estender a expectativa de vida saud\u00e1vel, s\u00e3o extensos e provavelmente v\u00e3o lan\u00e7ar uma luz sobre estas quest\u00f5es importantes num futuro pr\u00f3ximo.<\/p>\n Inibidores de glic\u00f3lise<\/strong><\/p>\n Uma outra \u00e1rea que est\u00e1 sendo explorada ativamente como uma estrat\u00e9gia para mimetizar a DR \u00e9 a inibi\u00e7\u00e3o de enzimas da via glicol\u00edtica.<\/p>\n Estudos preliminares recentes relataram resultados promissores com um produto nutrac\u00eautico, feito a partir de abacates<\/span><\/strong>, contendo um carboidrato de sete carbonos, a manoeptulose, que inibe a hexoquinase, uma das enzimas da via glicol\u00edtica.<\/p>\n Estudos em camundongos e c\u00e3es demonstraram que o extrato de abacate melhorou a sensibilidade \u00e0 insulina assim como aumentou o tempo de vida m\u00e9dia em nemat\u00f3deos e camundongos.<\/p>\n Al\u00e9m disso, existe atualmente um grande interesse na aplica\u00e7\u00e3o de inibidores glicol\u00edticos no tratamento do c\u00e2ncer, pois muitas c\u00e9lulas tumorais mudam o seu metabolismo para glicose como a principal fonte de energia.<\/p>\n Inibidores do eixo GH\/IGF-1<\/strong><\/p>\n Embora a falta de sinaliza\u00e7\u00e3o global da IGF-1 seja letal, dados obtidos em estudos realizados em modelos animais demonstraram que uma redu\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de IGF-1 ou da a\u00e7\u00e3o da IGF-1 pode estender o tempo de vida.<\/p>\n Al\u00e9m disso, o polimorfismo do gene do receptor IGF-1 humano est\u00e1 associado com uma longevidade excepcional. Recentemente, Barzilai e colaboradores demonstraram que a baixa concentra\u00e7\u00e3o plasm\u00e1tica de IGF-1 prediz a sobreviv\u00eancia em pessoas de vida longa, especialmente em mulheres com hist\u00f3ria de c\u00e2ncer.<\/p>\n O antagonista dos receptores de GH, o Pegvisomant \u00e9 um medicamento originalmente aprovado para o tratamento de acromegalia, que deve ser testado para avaliar seus efeitos sobre a longevidade e envelhecimento saud\u00e1vel.<\/p>\n O Pegvisomant \u00e9 \u00fanico que n\u00e3o inibe a secre\u00e7\u00e3o de GH, mas inibe a a\u00e7\u00e3o do GH ligando-se a e bloqueando o receptor de GH. Al\u00e9m disso, o Pegvisomant \u00e9 um sensibilizador de insulina que bloqueia a a\u00e7\u00e3o diabetog\u00eanica do GH, produzindo efeitos ben\u00e9ficos sobre o metabolismo da glicose. Pegvisomant, por isso, poderia ter efeitos positivos tanto na longevidade quanto no envelhecimento saud\u00e1vel atrav\u00e9s da redu\u00e7\u00e3o de IGF-1 no soro e aumentar a sensibilidade \u00e0 insulina. As interven\u00e7\u00f5es farmac\u00eauticas que diretamente reduzem os n\u00edveis de IGF-1 em adultos poderiam melhorar a sa\u00fade e prolongar a vida \u00fatil. Ou seja, a redu\u00e7\u00e3o da atividade do eixo somatotr\u00f3fico GH\/IGF-I \u00e9, talvez, a interven\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica mais validada e consistente para estender a expectativa de vida saud\u00e1vel em camundongos.<\/p>\n Ativadores da via das sirtu\u00ednas<\/strong><\/p>\n V\u00e1rias enzimas da classe das sirtu\u00ednas utilizam a coenzima NAD para desacetilar prote\u00ednas como HISTONAS, sendo classificadas como histona desacetilases do grupo III. As desacetilases conhecidos como sirtu\u00ednas (SIRT 1 a 7) promovem a longevidade em diversas esp\u00e9cies e podem mediar muitos dos efeitos ben\u00e9ficos da DR. Um experimento da Universidade de Harvard confirmou a cren\u00e7a cient\u00edfica de que as enzimas celulares estudadas, as sirtu\u00ednas, s\u00e3o reguladoras universais do envelhecimento de todos os organismos vivos, e por isso s\u00e3o muito interessantes para o tratamento do envelhecimento. “As sirtuinas operam como guardi\u00e3es das c\u00e9lulas”, disse o cientista David Sinclair, da Faculdade de Medicina de Harvard, que liderou o trabalho publicado na revista Nature. “Estas enzimas permitem que as c\u00e9lulas sobrevivam ao dano e retardam a morte das c\u00e9lulas”, disse.<\/p>\n Dado o seu aparente papel na media\u00e7\u00e3o de benef\u00edcios para a sa\u00fade, as sirtu\u00ednas t\u00eam atra\u00eddo consider\u00e1vel interesse como um alvo de drogas.<\/p>\n Os primeiros compostos ativadores da sirtu\u00edna potentes (STACS) a serem identificados inclu\u00edram v\u00e1rias classes de metab\u00f3litos derivados de plantas, tais como flavonas, estilbenos, chalconas e antocianidinas.<\/p>\n Sendo o resveratrol<\/strong> (3,5,4′-trihidroxiestilbeno) o mais potente destes ativadores naturais identificados at\u00e9 o momento. Em modelos pr\u00e9-cl\u00ednicos, os STACS tamb\u00e9m t\u00eam mostrado uma promessa consider\u00e1vel no tratamento de doen\u00e7as e de complica\u00e7\u00f5es associadas com o envelhecimento incluindo c\u00e2ncer, diabetes tipo 2, inflama\u00e7\u00e3o, doen\u00e7a cardiovascular, esteatose hep\u00e1tica, acidente vascular cerebral, doen\u00e7as de Alzheimer e Parkinson.<\/p>\n Inibidores de vias inflamat\u00f3rias<\/strong><\/span><\/p>\n Inflama\u00e7\u00e3o cr\u00f4nica de baixa intensidade \u00e9 reconhecida como a principal caracter\u00edstica do envelhecimento. Este fen\u00f4meno \u00e9 t\u00e3o profundo que o termo inflammaging (definido como uma inflama\u00e7\u00e3o sist\u00eamica cr\u00f4nica de baixo grau estabelecida durante o envelhecimento fisiol\u00f3gico) foi cunhado para enfatizar que muitas das principais defici\u00eancias relacionadas com a idade, incluindo c\u00e2ncer, susceptibilidade \u00e0 infec\u00e7\u00f5es e dem\u00eancia t\u00eam componentes imunopatog\u00eanicos. A senesc\u00eancia celular \u00e9 desencadeada por agentes prejudiciais (de radia\u00e7\u00e3o, v\u00edrus) e, possivelmente, por exposi\u00e7\u00e3o cont\u00ednua aos detritos celulares. A senesc\u00eancia celular pode tamb\u00e9m se espalhar para as c\u00e9lulas vizinhas. Em segundo lugar, danos ao DNA e ao tel\u00f4mero causados por esp\u00e9cies reativas de oxig\u00eanio e outros agentes podem desencadear uma resposta inflamat\u00f3ria e danos ao DNA.<\/p>\n A inflammaging parece ser muito mais complexa do que se pensava anteriormente e uma variedade de tecidos e \u00f3rg\u00e3os participam na produ\u00e7\u00e3o de est\u00edmulos inflamat\u00f3rios. A lista \u00e9 extensa e inclui o sistema imunol\u00f3gico, mas tamb\u00e9m o tecido adiposo, o m\u00fasculo esquel\u00e9tico, f\u00edgado e intestino.<\/p>\n O intestino \u00e9 de import\u00e2ncia singular, pois \u00e9 o maior \u00f3rg\u00e3o imunol\u00f3gico do corpo e cont\u00e9m trilh\u00f5es de bact\u00e9rias que podem liberar est\u00edmulos inflamat\u00f3rios na circula\u00e7\u00e3o portal e sist\u00eamica. Apesar de sua import\u00e2ncia, os detalhes mec\u00e2nicos dos est\u00edmulos mais importantes que desencadeiam a inflammaging permanecem desconhecidos, e muita pesquisa adicional \u00e9 necess\u00e1ria.<\/p>\n Est\u00edmulos inflamat\u00f3rios podem ser ex\u00f3genos (por exemplo, infec\u00e7\u00e3o persistente por citomegalov\u00edrus), mas a maioria \u00e9 provavelmente produzida endogenamente, eventualmente proveniente da “auto-detritos\u201d resultantes da renova\u00e7\u00e3o cont\u00ednua das c\u00e9lulas e tecidos.<\/p>\n Por exemplo, o DNA mitocondrial (mtDNA) circulante \u00e9 reconhecido pelos sensores imunes como um \u00e1cido nucleico estranho, sendo um potente est\u00edmulo inflamat\u00f3rio, que aumenta com a idade. Os N-glicanos galactosilados pr\u00f3-inflamat\u00f3rios, que representam um dos mais robustos biomarcadores da idade biol\u00f3gica nos seres humanos, tamb\u00e9m aumentam na circula\u00e7\u00e3o com a idade e podem contribuir para a inflammaging.<\/p>\n Assim, como a inflama\u00e7\u00e3o est\u00e1 associada com muitas condi\u00e7\u00f5es relacionadas \u00e0 idade, genes e vias que regulam a inflama\u00e7\u00e3o s\u00e3o candidatos a alvos no seu combate. Os mecanismos descritos acima oferecem muitos alvos para terapias visando diminuir a inflammaging local ou sistemicamente.<\/p>\n Em estudos com camundongos, as drogas anti-inflamat\u00f3rias, como o \u00e1cido nordihidroguaiar\u00e9tico ou NDGA (inibidor das lipooxigenases) e aspirina (inibidora das ciclooxigenases), mostraram potencial para o prolongamento da vida, embora os seus efeitos sejam relativamente pequenos. Outras poss\u00edveis estrat\u00e9gias para diminuir a inflammaging incluem a elimina\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas senescentes (por exemplo, por ativa\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas NK), a desativa\u00e7\u00e3o de inflamassomos, as dietas enriquecidas com \u00e1cidos graxos \u00f4mega-3 e outras estrat\u00e9gias nutricionais, tais como a DR discutida acima.<\/p>\n Moduladores de vias epigen\u00e9ticas<\/strong><\/span><\/p>\n O termo epigen\u00e9tica denota altera\u00e7\u00f5es fenot\u00edpicas heredit\u00e1rias causadas por modifica\u00e7\u00f5es p\u00f3s-replica\u00e7\u00e3o da cromatina, ao inv\u00e9s de mudan\u00e7as gen\u00e9ticas com base em muta\u00e7\u00e3o cl\u00e1ssica. Tais modifica\u00e7\u00f5es covalentes e n\u00e3o covalentes do DNA e prote\u00ednas (por exemplo, histonas) alteram o estado de conforma\u00e7\u00e3o da cromatina e provocam altera\u00e7\u00f5es correspondentes na atividade transcricional. Efeitos epigen\u00e9ticos podem ser provocados por tr\u00eas principais meios: (i) a metila\u00e7\u00e3o do DNA; (ii) modifica\u00e7\u00f5es p\u00f3s-traducionais de histonas; e (iii) interfer\u00eancia de RNA n\u00e3o codificante.<\/p>\n Assim, prop\u00f5e-se que os fatores epigen\u00e9ticos tamb\u00e9m contribuem para o envelhecimento. Tais fatores epigen\u00e9ticos s\u00e3o provavelmente influenciados pelo estilo de vida, dieta e estresse ex\u00f3geno, levantando a possibilidade de que as estrat\u00e9gias possam ser desenvolvidas para melhorar a disfun\u00e7\u00e3o celular associada \u00e0 idade.<\/p>\n Nos seres humanos, as \u00fanicas subst\u00e2ncias naturais n\u00e3o t\u00f3xicas tais como espermidina ou resveratrol, que levam \u00e0 desacetila\u00e7\u00e3o da cromatina, est\u00e3o sendo consideradas para ensaios cl\u00ednicos. No entanto, os dados em animais e seres humanos indicam que a espermidina (uma poliamina) tem potencial para ser segura em testes dos seus efeitos epigen\u00e9ticos, dependentes e independentes, na expectativa de vida saud\u00e1vel em seres humanos.<\/p>\n Em outro estudo, uma tradicional comida japonesa rica em poliamina (soja fermentada) mostrou um aumento significativo da concentra\u00e7\u00e3o de poliaminas no sangue dos participantes sem efeitos adversos \u00f3bvios.<\/p>\n Ativadores da via AMPK<\/strong><\/span><\/p>\n A prote\u00edna AMP quinase (AMPK) \u00e9 uma serina\/treonina quinase de detec\u00e7\u00e3o de energia que \u00e9 ativada quando os n\u00edveis de energia celulares est\u00e3o baixos, resultando no aumento dos n\u00edveis de AMP.<\/p>\n A ativa\u00e7\u00e3o da AMPK gera efeitos de sensibiliza\u00e7\u00e3o \u00e0 insulina, resultando no aumento da absor\u00e7\u00e3o de glicose nos m\u00fasculos esquel\u00e9ticos, diminui\u00e7\u00e3o da produ\u00e7\u00e3o de glicose hep\u00e1tica e a oxida\u00e7\u00e3o de \u00e1cidos graxos aumentada em v\u00e1rios tecidos.<\/p>\n Ativadores da AMPK foram desenvolvidos e algumas subst\u00e2ncias aprovadas pela FDA, tais como biguanidas, tiazolidinodionas, salicilatos e o resveratrol, possuem propriedades de ativa\u00e7\u00e3o da AMPK.<\/p>\n A biguanida, a metformina,<\/span> que s\u00e3o terapias de primeira linha para o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ativam a AMPK no f\u00edgado.<\/p>\n A evid\u00eancia a partir de modelos animais e estudos in vitro sugerem que a metformina altera processos metab\u00f3licos e celulares ligados ao desenvolvimento de condi\u00e7\u00f5es relacionadas com a idade, aumentando a healthspan em camundongos e nemat\u00f3deos.<\/p>\n Numerosos estudos est\u00e3o agora focados em saber se os efeitos anti-envelhecimento da metformina podem ser demonstrados em pacientes com DM2. Notavelmente, na Diabetes United Kingdom Prospective Study (UKPDS), o uso de metformina, em compara\u00e7\u00e3o com outras drogas antidiab\u00e9ticas, diminuiu o risco de doen\u00e7a cardiovascular, a incid\u00eancia de c\u00e2ncer, de mortalidade de um modo geral e possivelmente de decl\u00ednio cognitivo.<\/p>\n A seguran\u00e7a do uso foi estabelecida e os efeitos pr\u00f3-longevidade observados avalizam os testes com a metformina em seres humanos.<\/p>\n Outros promissores medicamentos e alvos de medicamentos<\/strong><\/span><\/p>\n Sinaliza\u00e7\u00e3o via receptor \u03b22 adren\u00e9rgico (\u03b22AR)<\/strong><\/p>\n A administra\u00e7\u00e3o cr\u00f4nica de agonistas \u03b22AR aumenta a mortalidade e morbidade. Por outro lado, os antagonistas \u03b22AR (betabloqueadores) diminuem a mortalidade ap\u00f3s infarto do mioc\u00e1rdio e melhoram a sa\u00fade dos indiv\u00edduos com insufici\u00eancia card\u00edaca. A administra\u00e7\u00e3o oral dos \u03b2-bloqueadores metoprolol e nebivolol, come\u00e7ando aos 12 meses de idade, aumentou o tempo de vida m\u00e9dia e mediana de camundongos alimentados isocaloricamente. Nenhuma das drogas afetou o peso corporal ou a ingest\u00e3o de alimentos, eliminando a DR ou gasto de energia alterado como explica\u00e7\u00f5es para estes efeitos. As drogas tamb\u00e9m estenderam o tempo de vida de Drosophila sem afetar a ingest\u00e3o de alimentos. Os efeitos da administra\u00e7\u00e3o a longo prazo de \u03b2-bloqueadores sobre healthspan humana precisam ser mais investigados antes de poderem ser considerados para terapias anti-envelhecimento em indiv\u00edduos saud\u00e1veis.<\/p>\n \u00c1cido meso-nordihidroguaiar\u00e9tico (NDGA)<\/strong><\/p>\n O NDGA \u00e9 uma lignina presente em altas concentra\u00e7\u00f5es em arbustos de creosoto (valorizado pelos povos ind\u00edgenas por suas propriedades medicinais e \u00e9 encontrado em todo o deserto de Mojave, nos EUA). A administra\u00e7\u00e3o oral de NDGA estendeu o tempo de vida de Drosophila e camundongos. Estudos in vitro mostraram que o NDGA inibe a sinaliza\u00e7\u00e3o intercelular inflamat\u00f3ria, prolifera\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas tumorais, fator de crescimento semelhante \u00e0 insulina 1 (IGFIR), ativa\u00e7\u00e3o do receptor HER2 e fosforila\u00e7\u00e3o oxidativa. O NDGA reduz o peso de uma forma dependente da dose sem altera\u00e7\u00f5es no consumo de alimento, sugerindo que quer diminui a absor\u00e7\u00e3o ou aumenta a utiliza\u00e7\u00e3o cal\u00f3rica.<\/p>\n As estatinas e inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA)<\/strong><\/p>\n As estatinas reduzem arritmias card\u00edacas relacionadas com a idade e a mortalidade a partir de v\u00e1rios tipos de c\u00e2ncer. Os benef\u00edcios para a sa\u00fade das estatinas se originam da redu\u00e7\u00e3o da isoprenila\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas e redu\u00e7\u00e3o da bios\u00edntese do colesterol. Estatinas aumentam a healthspan de Drosophila, por meio da redu\u00e7\u00e3o da isoprenila\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas. Os inibidores da ECA s\u00e3o anti-hipertensivos que reduzem a mortalidade e morbidade secund\u00e1ria a enfarte do mioc\u00e1rdio e suavizam eventos card\u00edacos adversos em pacientes com insufici\u00eancia card\u00edaca congestiva. Administra\u00e7\u00e3o oral combinada de estatinas e inibidores da ECA aumenta a vida \u00fatil de camundongos em cerca de 9% sem afetar o colesterol s\u00e9rico ou a ingest\u00e3o de alimentos. Contudo, a monoterapia com qualquer uma das drogas n\u00e3o \u00e9 eficaz. Estatinas e inibidores da ECA s\u00e3o geralmente bem tolerados e, juntos, eles poderiam aumentar o tempo de vida de indiv\u00edduos normotensos, normocolesterol\u00eamicos. Mais estudos e a compreens\u00e3o dos seus mecanismos de a\u00e7\u00e3o e efeitos potenciais sobre o envelhecimento s\u00e3o necess\u00e1rios antes que possam ser considerados como drogas antienvelhecimento.<\/p>\n Via da hexosamina e glicobiologia<\/strong><\/p>\n A via de hexosamina produz o metab\u00f3lito uridinadifosfato N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc), que \u00e9 o precursor para a glicosila\u00e7\u00e3o que ocorre no ret\u00edculo endoplasm\u00e1tico (RE), no citosol e outros compartimentos. A ativa\u00e7\u00e3o desta via por meio de muta\u00e7\u00f5es da enzima de GFAT-1 (glutamina frutose 6-fosfato aminotransferase) resulta em excesso de UDP-GlcNAc, e extens\u00e3o da vida \u00fatil de C. elegans. A ativa\u00e7\u00e3o da via de hexosamina ou a regula\u00e7\u00e3o positiva de GlcNAc aumenta a v\u00e1rios aspectos de controle de qualidade de prote\u00ednas, incluindo a atividade do proteassoma, autofagia, e vias de degrada\u00e7\u00e3o associadas ao RE. Al\u00e9m disso, foi demonstrado que um metab\u00f3lito relacionado, a glucosamina, estende o tempo de vida em murinos. Estes estudos apontam para a import\u00e2ncia potencial da via de hexosamina na regula\u00e7\u00e3o do controle de qualidade da prote\u00edna e longevidade. Glicoconjugados est\u00e3o sendo considerados para servir como biomarcadores preditivos do envelhecimento humano. Claramente, a via de hexosamina poder\u00e1 fornecer novos alvos para o tratamento de doen\u00e7as relacionadas com a idade e ainda mais trabalho nesta \u00e1rea \u00e9 necess\u00e1rio.<\/p>\n
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