(Last Updated On: 21/04/2018)

A metformina está em toda parte!

Originalmente, foi introduzida na prática clínica como agente antidiabético de uso oral que não estimula a produção de insulina não tendo por isso ação hipoglicemiante em pessoas sem diabetes. A metformina também está indicada como tratamento coadjuvante da esteatose hepática (gordura no fígado) e não de forma isolada. A perda de peso, o exercício regular e a modificação na composição da dieta parecem melhorar anormalidades bioquímicas e histológicas na esteatose hepática.

A metformina reduz a resistência à insulina, secreção e níveis sanguíneos da glicose, inflamação  e reduz a angiogênese, o crescimento e o metabolismo das células tumorais.

 

Mecanismos de Ação Metformina

O mecanismo de ação principal está na redução da produção hepática de glicose e secundário aumento da captação periférica pelo músculo. Essas ações são mediadas pela ativação da quinase hepática B1 (LKB-1).

• Aumenta AMPK: levando a oxidação (queima)/catabolismo (quebra) de lipídios (gorduras)

• Diminuição da gliconeogênese (produção de glicose a partir  de outras fontes como aminoácidos o que favorece catabolismo muscular)

• Aumento da absorção de glicose no músculo esquelético –  favorece o anabolismo muscular

• Aumenta a sensibilidade à insulina hepática –  melhora a ação da insulina

• Diminui a lipotoxicidade hepática (TOXIDADE HEPATICA CAUSADA PELA  ESTEATOSE)

• Diminui o apetite através de mecanismos centrais  pois tambem sensibiliza a leptina. A resistência a leptina  faz com que fiquemos menos saciados ao comer

Induz mudanças na flora do trato gastrintestinal

Mecanismos de ação da metformina

 

Um aumento na população Akkermansia spp. induzida pelo tratamento com metformina melhora a níveis da glicose em camundongos obesos induzidos por dieta.

Evidências recentes indicam que a composição da microbiota intestinal contribui para o desenvolvimento de distúrbios metabólicos afetando a fisiologia e o metabolismo do hospedeiro. A metformina é um dos agentes terapêuticos usados no diabetes tipo 2  mais amplamente prescrito. Tendo em vista esta ação, o objetivo de um trabalho realizado por pesquisadores sul-coreanos foi determinar se este efeito antidiabético da metformina está relacionado a alterações da composição microbiana intestinal.

Os resultados obtidos indicaram que o tratamento com metformina melhorou significativamente o perfil glicêmico dos camundongos já que estes mostraram uma maior abundância da bactéria Akkermansia, A administração oral de Akkermansia muciniphila a camundongos  sem metformina aumentou significativamente a tolerância à glicose e diminuiu inflamação do tecido adiposo

Os pesquisadores concluíram que a modulação da microbiota intestinal (por um aumento na população de Akkermansia spp.) pode contribuir para os efeitos antidiabéticos da metformina, proporcionando assim um novo mecanismo para o efeito terapêutico da metformina em pacientes com DM2. Isso sugere que a manipulação farmacológica da microbiota intestinal em favor de Akkermansia sp. pode ser um tratamento potencial para o T2D.

Fatos sobre a Akkermansia

1- Níveis de Akkermansia são inversamente correlacionados com o IMC.

2- Baixos níveis correlacionados com agravamento da apendicite e doença inflamatória intestinal

3- Os modelos de animais mostram que o aumento da Akkermansia melhora muitos parâmetros dismetabólicos:

  • Aumento da permeabilidade intestinal provocada pela dieta HFD
  • Inflamação sistêmica
  • Armazenamento de gordura (incluindo gordura visceral)
  • Resistência à insulina
  • Hiperglicemia
  • Aumenta a capacidade de queima de calorias do Tecido Adiposo Marrom

Uma boa notícia para os obstetras: A pré-eclâmpsia tem potencial para ser adicionada à lista de usos clínicos da metformina!

Na mulher grávida, a metformina (que tem um peso molecular de 129 Daltons) atravessa facilmente a placenta e pode ser usada no tratamento da diabetes gestacional. Em comparação com a insulina, gestantes que usaram metformina têm menores chances de hipoglicemia nos recém-nascidos, bebês grandes para a idade gestacional e admissões dos recém-nascidos na UTI neonatal. É considerada uma droga segura na gestação e classificada como categoria B (não aumenta o risco de malformações congênitas). Possui alguns efeitos colaterais com seu uso tais como náuseas e diarreia.

Seu papel como agente terapêutico está se expandindo e inclui o tratamento de:

pré-diabetes mellitus

diabetes mellitus gestacional

síndrome dos ovários policísticos

mais recentemente, estudos experimentais e as observações em ensaios clínicos randomizados sugerem que a metformina poderia ter um lugar no tratamento ou prevenção da pré-eclâmpsia.

 

Os mecanismos pelos quais a metformina pode prevenir a pré-eclâmpsia inclui uma redução na produção de fatores antiangiogênicos (fator de crescimento endotelial vascular, receptor-1 e endoglina solúvel, que tem ação anti-angiogênica através do bloqueio da ação vasodilatadora) e a melhora da disfunção endotelial, provavelmente através de um efeito nas mitocôndrias. Outro mecanismo potencial pelo qual a metformina pode desempenhar um papel na prevenção da pré-eclâmpsia é a sua capacidade de modificar homeostase celular e disposição energética, mediada pela rapamicina.

 

Metformina no prolongamento da vida

A metformina, uma droga de primeira linha aprovada pela FDA para o tratamento da diabetes tipo 2, apresenta efeitos benéficos sobre o metabolismo da glicose. A evidência de modelos animais e estudos in vitro sugerem que, além de seus efeitos sobre o metabolismo da glicose, a metformina pode influenciar os processos metabólicos e celulares associados ao desenvolvimento de condições relacionadas à idade, como inflamação, dano oxidativo, autofagia diminuída, senescência celular e apoptose. Como tal, a metformina é de particular interesse na pesquisa clínica no envelhecimento, uma vez que pode influenciar fatores de envelhecimento fundamentais subjacentes a várias condições relacionadas à idade. Os pesquisadores, portanto, propõem um estudo piloto para examinar o efeito do tratamento com metformina sobre a biologia do envelhecimento em seres humanos. Ou seja, se o tratamento com metformina irá restabelecer o perfil de expressão genética de idosos com tolerância à glicose prejudicada (IGT) à de indivíduos jovens saudáveis.

O papel há pouco conhecido de neuroproteção da metformina é muito bem descrito na Doença de Alzheimer: o Diabetes tipo 3. Este tipo de diabetes é caracterizado por disfunção na ação da insulina e resistência insulínica neuronal, que geram aumento de depósito amiloide- fator primordial para a patogênese desta doença. A Metformina, via AMPK, é capaz de reduzir esta resistência insulínica.

 

Metformina na prevenção e controle do câncer

Estudos pré-clínicos sugeriram um efeito antitumoral da metformina, mediado pela inibição do mTOR, que é conhecido por ser efetor de sinalização do fator de crescimento em células malignas, bem como a ativação da proteína quinase ativada por AMP, um sensor de energia que regula uma variedade de funções celulares. Além disso, pode inibir a expressão de ciclina D1(proteína envolvida nas vias de proliferação celular e utilizadas para determinar o prognóstico de neoplasias malignas) e a fosforilação do gene Rb (que o inativa), que juntamente inibem ainda mais o crescimento celular tumoral e promovem a senescência celular. Embora as doses utilizadas nestes estudos pré-clínicos sejam geralmente superiores às utilizadas na prática clínica, estas experiências proporcionaram uma justificação mecanicista do efeito antitumoral da metformina. Os resultados são em grande parte consistentes com meta-análises anteriores com contexto similar, apoiando um efeito redutor geral da metformina sobre o risco de câncer.

 

Metformina usada no tratamento do diabetes é nova arma para o combate ao câncer, afirmam pesquisadores da UNICAMP

Pesquisadores do Laboratório de Oncologia Molecular da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp testaram com sucesso uma nova via bioquímica para o tratamento do câncer. O estudo associou a metformina, o principal medicamento utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, ao quimioterápico paclitaxel, droga utilizada em pacientes com câncer de mama e pulmão. Nos estudos realizados in vitro e em cobaias, os pesquisadores conseguiram inibir o crescimento do tumor. Esta associação representa um avanço na terapia-alvo e surge como nova linha de tratamento para os pacientes com câncer.

Isto foi possível devido ao “insight” dos pesquisadores em perceber a lógica bioquímica que existe por trás de ambas as doenças, que têm uma causa comum para cerca de 30% dos casos de câncer registrados no mundo: a obesidade. A pesquisa está sendo publicada na revista norte-americana Clinical Cancer Research.

A estreita relação entre a obesidade e o câncer vem sendo confirmada por meio de estudos, pesquisas e análises em todo o mundo. O Instituto Nacional de Câncer (Inca) classifica o excesso de peso como o segundo maior fator de risco evitável para a doença. Segundo a União Internacional de Controle do Câncer, obesidade e sedentarismo são os principais fatores de risco para cerca de 30% dos casos da doença. O mecanismo de como isto acontece merece atenção de pesquisadores do mundo todo.

No caso do diabetes, a relação é a mesma. Indivíduos com sobrepeso ou obesidade têm três vezes mais risco de desenvolverem diabetes do que uma pessoa considerada com peso normal. Para o tratamento do diabetes tipo 2, a droga mais utilizada no mundo é a metformina. Ao perceberem que tanto o paclitaxel quanto a metformina atuavam na AMPK isoladamente, tanto na quimioterapia quanto no tratamento do diabetes, os pesquisadores resolveram associar os dois medicamentos para o tratamento do câncer de mama e pulmão. De acordo com os resultados do estudo, a combinação entre metfotmina e paclitaxel tem efeito antitumoral capaz de induzir a interrupção do ciclo celular do tumor cancerígeno.

“A proteína AMPK é um alvo para o tratamento. É isto que sugerimos no artigo. Nós conseguimos parar o crescimento do tumor. Temos fé nesta nova combinação terapêutica”, disse o pesquisador responsável.

 

Avaliação In Vitro do Efeito da Metformina no Tratamento de Câncer de Mama Triplo Negativo

O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) configura doença heterogênea e de prognóstico ruim, dentre outras razões, por não ser responsivo às terapias-alvo e pelo elevado índice de relapso da doença apesar da responsividade inicial satisfatória aos antineoplásicos. A combinação de metformina com paclitaxel, atua de forma sinérgica quanto à ação antineoplásica, conforme estudo realizado por pesquisadores da Universidade Federal do Espírito Santo (UFES).

Os dados obtidos pelos pesquisadores da  UFES apontam para sinergismo mútuo entre metformina e paclitaxel. Estes achados evidenciam que, dentre outros possíveis mecanismos, a metformina atua como inibidor indireto de ERK (extracellular-signal-regulated kinase), possivelmente também de mTOR, explicando, portanto, seu uso potencial no tratamento do TNBC, um dos grandes desafios da clínica oncológica.

 

Metformina na síndrome dos ovários policísticos (SOP).

O objetivo de um estudo realizado por cientistas espanhóis e publicado em 2015 na Atherosclerosis, foi avaliar o efeito do tratamento com metformina em parâmetros metabólicos, função endotelial e marcadores inflamatórios em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP). A população estudada foi composta por 40 mulheres em idade reprodutiva com SOP, submetidas a tratamento com metformina durante um período de 12 semanas, e seus controles correspondentes (n = 44).

Os pesquisadores verificaram que a metformina produziu efeitos benéficos sobre as pacientes com SOP ao diminuir a inflamação, melhorar parâmetros endócrinos e antropométricos ( medidas do corpo)  em indivíduos com SOP, reduzindo a glicose, o hormônio folículo-estimulante (FSH) E a androstendiona.

Destacam as situações em que a metformina é contra-indicada: em pacientes com cetoacidose diabética ou coma hiperosmolar, falência renal, e condições agudas que possuem potencial para alterar a função renal. A dose de metformina deve ser revista e reduzida em pacientes com TFG de 45 ml/min e suspensa se a TFG for igual ou menor a 30 ml/min devido ao risco de acidose láctica (extremamente raro).

Os efeitos adversos mais comuns da metformina são no aparelho gastrointestinal, mas em geral, são leves e transitórios e melhoram com a titulação da dose e a ingestão concomitante às refeições. Atenção deve ser dada aos níveis de vitamina B12 e ácido fólico, pois pode haver deficiência dos mesmos. Hipoglicemia é incomum.

 

A metformina também pode suprimir os sintomas de abstinência de nicotina

A metformina é uma droga comumente usada e de baixo custo que ajuda a tratar o diabetes tipo 2. Mas pesquisadores da Universidade Johns Hopkins podem ter encontrado um uso alternativo para a droga. Em um estudo conduzido em camundongos, descobriu-se que a metformina também foi capaz de bloquear os sintomas de abstinência de nicotina.

O tabagismo é a principal causa de doenças evitáveis ​​e morte, com mais pessoas morrendo de dependência da nicotina do que qualquer outra causa evitável de morte. Mesmo que a cessação do tabagismo incorra em múltiplos benefícios à saúde, a taxa de abstinência continua baixa com os medicamentos atuais. O tabagismo é responsável por mais de 480.000 mortes por ano nos EUA. Em média, a expectativa de vida de um fumante é dez anos menor do que a de um não-fumante.

Com base em estudos anteriores que exploraram o impacto da nicotina na química do cérebro, os pesquisadores supuseram que a droga poderia eliminar sintomas de abstinência, como ansiedade e irritabilidade. No estudo, os pesquisadores se concentraram em ativar uma enzima conhecida como AMPK, que estimula a quebra de glicose para energia. Foi descoberto que a via da AMPK é ativada em mamíferos após uso crônico de nicotina, mas reprimida durante a retirada da nicotina.

A metformina, que pode estimular a AMPK, foi então usada para verificar se ela poderia reduzir ou eliminar completamente os sintomas de abstinência de nicotina. Se administrados em doses adequadas, os pesquisadores pensaram que o remédio para diabetes poderia tratar os sintomas de abstinência sem o efeito colateral de suprimir a produção de glicose. Os resultados revelaram que os camundongos superaram todos os efeitos negativos da abstinência, como a ansiedade, mas não sofreram nenhuma alteração no peso corporal, no consumo de alimentos ou nos níveis de glicose.

“A eficácia pré-clínica comprovada de metformina em aliviar os sintomas de abstinência, juntamente com o seu perfil de segurança bem estabelecido para o tratamento do diabetes deve incentivar os investigadores para traduzir esses resultados em futuros ensaios clínicos para maiores taxas de abstinência contínua em fumantes”, escreveram os autores. O autor principal do estudo afirmou que a metformina tem “potencial real” para se tornar um instrumento seguro e poderoso para parar de fumar se os ensaios clínicos puderem confirmar as descobertas do estudo com camundongos.

 

REFERÊNCIAS

Metformin, the aspirin of the 21st century: its role in gestational diabetes mellitus, prevention of preeclampsia and cancer, and the promotion of longevity

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002937817307391

Metformin in Longevity Study (MILES)

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02432287

Pharmacologic Therapy of Diabetes and Overall Cancer Risk and Mortality: A Meta-Analysis of 265 Studies

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4467243/

Metformin modulates human leukocyte/endothelial cell interactions and proinflammatory cytokines in polycystic ovary syndrome patients

http://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(15)30037-X/abstract

Functional Metformin Effects on the Microbiome

Palestra não publicada

An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice

http://gut.bmj.com/content/63/5/727.full

Droga usada no tratamento do diabetes é nova arma para o combate ao câncer

http://www.unicamp.br/unicamp/unicamp_hoje/ju/junho2011/ju498_pag3.php

Sobre a Metformina sempre há o que falar.

http://www.diabetes.org.br/publico/colunas/47-dra-marilia-de-brito/238-sobre-a-metformina-sempre-ha-o-que-falar

Avaliação In Vitro do Efeito da Metformina no Tratamento de Câncer de Mama Triplo Negativo

http://repositorio.ufes.br/handle/10/5745

Diabetes Drug May Also Suppress Nicotine Withdrawal Symptoms

https://www.medicaldaily.com/diabetes-drug-may-also-suppress-nicotine-withdrawal-symptoms-423421?utm_source_bk=engageim

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